달콤약국 - 의약보도 들여다보기

2016년 6월, 만 12, 13세(2003년~2004년 출생) 여아를 대상으로 자궁 경부암 예방 접종이 필수가 되었다. 3회 접종이 필수이고, 회당 접종 단가는 10만원 대 에서 형성돼 있어, 그 비용이 30만원에 달하는데, 이 같은 접종을 필수화 시켜 무료로 제공 한다는데도 불구하고 논란이 많다.

그 대상이 만 12, 13세 아이들로 스스로의 결정권이 없고, 주어진 정보들 간 안전성 논란이 있다/없다가 반복되고 있음에도 정부 기관이 책임 있는 자료 제공이나 현명한 답변을 내놓지 못하고 있어서 일 것이다. 어린 아이가 일괄적으로 맞아야 할 만큼 꼭 필요한 접종인지, 행여 부작용은 없는지 약과 관련한 내용들을 하나하나 따져봐야 겠다.

<차례대로 가다실, 서바릭스 - ⓒ킴스온라인>

자궁경부암 예방 백신으로 국내 허가를 받은 약은 총 3종, 이 중 무료 접종의 대상이 되는 백신은 가다실(가다실 9가 아니다)과 서바릭스의 2종이다. 

동일한 약 들에 대해 미국 FDA 홈페이지는 보기 좀 더 좋은 형태로 3가지 백신을 비교하고 있다. (미국이 무조건 우수하다는 건 아니지만, 이런 의약품 정보 공개 제도는 부럽다 아무래도)

가장 최근에 허가를 받은 Gardasil 9는 2014년 15,000명 이상의 참여자를 대상으로 한 임상시험을 통해 허가를 받았다. 이름 처럼 9개의 Variant를 예방한다.

가장 먼저 승인을 받은 Gardasil은 2006년, 29,000명 이상을 대상으로 임상시험을 통해 허가받은 HPV 예방 4가 백신이고, 또 하나의 무료 접종 백신인 Cervarix는 HPV 유래 자궁경부암의 가장 많은 원인으로 꼽히는 HPV 16, 18번을 예방하며, 30,000명 이상의 임상시험을 통해 2009년 허가를 받았다. (FDA 기준)

논란이 되고 있는 부작용과 관련해서는 실제, 일본 등지에서 다양한 부작용 사례가 있었고, 이것이 외신 및 인터넷을 타고 각계 각층에 알려 지면서 때맞춰 적절한 메시지가 나오지 못했다. 가다실에 이어 27일 서바릭스 까지 조달청과 공급 계약을 체결하면서, 이에 맞춰 FDA 처럼 일종의 Key message를 우리나라 질병관리 본부도 내놓았다. (물론 CDC 만큼 예쁘진 않지만)

<자궁경부암 예방 접종 FaQ - ⓒ질병관리본부 available at http://www.cdc.go.kr/CDC/main.jsp>

질병관리본부의 의견도 Risk 보단 Benefit이 더 크다, 즉 예방접종을 해야 한다 라는 쪽이다.

CDC의 입장과 크게 다르지 않다.

자궁경부암의 경우 저개발국에서 많다라는 편견이 있었지만, 위생 때문에 저개발국에서도 발생빈도가 높지만, 선진국이라고 하여 빈도가 낮은 것도 아니다. 또한 발생 시 수술이나 방사선 치료, 일부 Grade가 높은 경우 항암치료, 항암방사선 병행치료를 하기는 하지만, 표적 치료제가 개발되거나 한 바 없고, Grade가 높은 경우는 여전히 사망률이 높을 뿐 더러 HPV virus를 통해 전염성도 있으니, 치료적 유익성이 있는 것은 분명하다.

다른 의약품 처럼 시판후 안전성 조사도 하고 있을 뿐 더러 가장 최근에 허가 받은 Gadasil 9 의 경우에는, 장기 안전성 연구가 여전히 진행중이다.

FDA는 2014년 Gadasil 9의 시판을 허가하면서 이전의 Gadasil과 그 안전성 측면에서 유사하다는 의견을 내 놓았다. 연구 결과들에서 밝혀진 주요한 사실들은 가장 널리 알려진 이상 사례는 주사부위의 통증, 부종, 발적이었다. 2014년에 미국의 질병 관리 본부인 CDC는 2006년 6월부터 2014년 3월까지 Dadasil을 투여받은 후 생긴 백신관련 이상반응 보고서인 VAERS에 따르면, 가다실과 관련하여 보고된 이상 사례의 92%는 심각하지 않은 이상사례로 밝혀 졌다.

가장 흔한 이상 사례들은

실신이나 기절, 어지럼증, 오심(메스꺼움), 두통, 열, 주사부위 반응(통증, 부종, 발적 등)이었다.

비록 드물지만, 일시적인 실신 증상이 예방 접종 이후 나타난 바 있다. 이에 대한 반응으로 FDA는 가다실 접종 지시서를 변경했고, 이를 통해 기절이나 정신을 잃고 넘어짐으로 발생할 수 있는 낙상이나 상해 등을 예방할 수 있게 지침을 내놓았다. 이는 한국의 제품 설명서에도 반영되어 있으며, 질병관리 본부가 내놓은 Q&A에도,

" 일부 청소년에서 통증이나 극도의 긴장 등으로 인하여 일시적으로 정신을 잃고 넘어질 수 있을 수 있으나, 이는 다른 예방접종 후에도 발생할 수 있으며 충분히 예방이 가능합니다. 발생 시 넘어지면서 다칠 수 있니 예방접종 후 20~30분 동안 접종기관에 앉아 있거나 누워있도록 합니다"

라는 문구로 똑같이 반영 되어 있다.

고교시절 학교에서 단체 예방 접종을 하며, 여고생을 대상으로 하는 풍진 예방접종을 해 봤지만, 가이드라인 대로의 누워있기는 사실상 불가능 하고, 과학실로 이동해서 실제 함께 풍진 예방접종을 맞은 아이들 중 한 명이 말 그대로 Fall down 하는 것을 봤지만, 실제로 20~30여분 머무른다고 해서, 해결 될 수 있는 문제만도 아니었다. 학교 시설이 병원 처럼 푹신한 소파는 커녕, 벽면에 등을 기대고 앉을 수 있는 시설도 없었고, 전문 인력이 여고생(요즘 남녀 공학은 대상 학생 수가 적기 때문에 조금 다를 지도 모르겠다) 한 반을 지속적으로 이상 반응의 발현을 지켜보고 있을 수도 없었기 때문이다. 학교에 양호 교사 1인, 접종을 담당하는 의료기관에서 의사 또는 간호사가 파견된다 해도, 의료 기관을 통째로 옮겨 올 수 없기 때문이다. 비록 15년 쯤 전 이긴 하지만, 실제 쓰러진 아이도 특별활동실인 과학실 책상에 관찰을 위해 20분 간 머물 던 중 그 특별활동실의 바닥으로 그대로 Fall down 했다. 한 반 30여명이 한 교실에 나란히 앉아 있던 중 쓰러지는 아이를 발견 하지도 예방 할 수도 없었고, 그대로 바닥으로 쓰러질 수 밖에 없었다. 학교 안에서 하루에 대규모 예방접종을 하는 현실을 고려해 볼 때, "예방접종 후 20~30분 동안 접종 기관에 앉아 있거나 누워 있는다" 라는 것이 단지 근육 주사 하나를 맞았다고 할 때 의원이나 병원에서도 실현되기 어려움을 감안한다면, 학교 예방접종의 현실에서 얼마나 잘 지켜 질 수 있을지 생각 해 봐야 할 또 하나의 문제다.

2011년, 의학 연구소(IOM : Institute of Medicine)는 HPV 백신을 포함한 8가지 백신의 안전성 관련하여 출간은 물론 미 출간된 연구 결과 까지 포함해서 백신 관련 이상사례의 근거와 인과관계라는 보고서를 펴냈다. 

이에 따르면 HPV 백신을 포함해 백신 접종에 의해 기절(Syncope)은 일어날 수 있다. 몇몇 백신 및 백신에 포함된 원료 물질에 대해 알러지 반응을 가지고 있는 사람들은 아나필락시스 반응을 일으킬 수 있지만 이는 매우 드물다. 단 이러한 심각한 알러지를 가지고 있는 사람들은 이러한 백신을 맞지 말아야 한다. (우리나라 제품 설명서에 따르면, 그 빈도가 명확히 밝혀지지는 않았으며, 아나필락시스 또는 아나필락시스 양 반응이 발생할 수 있음이 명시 되어 있다)

HPV 백신 접종이후 심각한 이상사례를 보인 사람들(이 때의 심각함의 정의는 사망, 영구적 또는 유의미한 신체 장애나 인지 이상 또는 Birth defect, 입원 또는 이미 입원한 환자의 경우 입원 기간이 연장된 경우를 의미한다)의 경과를 아마도 모두가 궁금해 할 것이다. 단 이 심각함의 정의는 위에서 정의한 것 처럼, 질환의 심각도가 아닌, 진행 경과, 즉 Outcome에 따라 분류된다. 물론 아주 심각한 질병이라면 당연히 심각한 이상사례에 포함되겠지만.

미국에서의 결과에 따르면 2006년 6월부터 2015년 9월까지 약 8600만 Dose(단회 투여 분량)가 접종되었으며, 미국에 공급된 백신 중 93%가 Gardasil 이었다.(이건 원 개발사인 Merck&co가 미국 회사이기 때문일까, 아니면 3년 먼저 허가를 받았기 때문일까 궁금해진다) 모든 이상사례가 이 약으로 인해 발생했다고 단정할 순 없지만 , 약물을 투여 받고 발생한 이상사례들을 모은 앞선 사례 보고서에 따르면, 심각한 이상 사례로 밝혀진 경우는 전체의 7% 였고, 14%는 잘못된 백신의 보관, 권장하지 않는 인구 집단에 대한 투여 등 실제 건강과 관련이 없는 문제로 밝혀졌습니다.

실제, 가다실의 이상 반응은

<투여 부위 이상 반응 - 생리식염수를 투여 했을 때 보단 높지만, 백신에 들어가는 바이러스를 제외한 AAHS Control 군에서는 생리식염 보다도 약간 높게 나타났다 - ⓒFDA>

<3회 투여를 원칙으로 하는 접족에서 특이 하게도 부종이나 발적은 투여 횟수가 반복될 수록 늘어 났다. 그러나 이 반응은 어떠한 유의성을 보인 것은 아니며, 예방 접종 또한 12세 이전에 접종을 하게 되는 아이들은 3회가 아닌 2회 까지의 접종으로 충분한 예방 효과를 보일 수 있다고 알려져 있다. - ⓒFDA>

<'심각한'이상사례 중 비교적 흔하다고 알려진 것들. 열이나 메스꺼움 어지러움 등 이다 - ⓒFDA>

미국에서는 사용 빈도가 높지 않아, 관련 보고서가 없는 서바릭스의 제품 설명서 상 Data를 살펴보면, 아래와 같은 결과를 확인할 수 있다.

<서바릭스의 관련 이상사례 보고, 특이적인 것이 Havrix 즉, 같은 회사의 A형 간염 예방백신_투여 연령이 비슷하다_과의 발생 빈도를 비교했다 - ⓒ FDA>

의약품 유익성 척도의 가장 기본이 되는 Risk/Benefit Model을 통해 볼 때, 자궁경부암 예방접종은 유익성이 유해성보다 큰 것은 맞다.

다만 아직까지는 개발 후 시판까지 가장 오래된 약도 아직 10살이 채 되지 못한 어린 약이라, 향후 이 내용들이 바뀔 가능성은 얼마든지 있다.

유익한 약을 보다 유익하게 사용하기 위해서, 또 학교 라는 환경에서 어떻게 백신 접종 후의 안전 장치나 안전을 위한 권고사항을 얼마나 충실하게 잘 이행할 수 있느냐가 새로운 '백신 안전관리'의 관건이 되지 않을까.

보도 원문)

# Case - 15PY(Pack*Year)의 흡연력을 가진 36세의 회사원 조씨. 2012년 첫 금연에서 그는 5주 만에 금연에 실패했다.

조 씨 처럼 금연 한 달 전후로 무심코 피운 담배 한두 대 때문에 금연에 실패하는 사람이 많다고 전문가들은 말한다.

대개 흡연욕구가 동료들과의 회식, 가벼운 술자리, 거래처 모임 등에서 발생하는 만큼, 금연에 실패했다고 해도 실망하지 말고 설 연휴 이후 다시 금연을 시도해 보기를 권한다.

2/25일 부터 금연치료에 건강보험이 지원된다.

상세 내역은 병/의원의 금연치료 프로그램을 통해 12주 동안 6회 이내의 상담을 받고, 금연 치료 의약품(부프로피온 - 웰부트린, 바레니클린 - 챔픽스) 이나 금연보조제(니코틴을 체내에 주입 해 흡연 욕구를 떨어뜨리도록 하는 것으로 패치, 껌, 사탕 타입이 있다)를 처방받으면 비용의 30~70%를 지원 받을 수 있다.

본인 부담금은 12주 기준으로  패치 단독 사용 2만 1600원, 패치 + 껌 사용 13만 5300원, 웰부트린 5만 1800원, 챔픽스 15만 500원 정도이며, 환자 본인이 부담하는 상담료는 초진 4500원, 재진시 2700원으로 책정됐다.

오늘 보도 속 약 바로 알기 주제는 "금연 보조제"와 "금연치료의약품"

금연보조제는 니코틴에 의해 나타나는 금단 증상을 완화하기위해 일정 간격으로 일정한 양의 니코틴을 공급해 주는 것이다. 말 그대로 보조제일 뿐으로 진짜 금연에는 사용자의 의지가 중요하다고 할 수 있다.

금연치료의약품의 경우는 "담배 끊자고 약 까지 먹어야 하나"라는 생각 때문에 아직까지는 생소한 약 이다.

부프로피온 성분의 상품명은 웰부트린 서방정 150mg, 가격은 1알에 693원이다.

<그림 출처 : 킴스온라인>

본래는 우울증약으로 개발됐지만, 150mg 서방정의 경우 이처럼 단기간의 금연보조 요법으로 활용되기도 한다.

이 때의 용량과 용법은

목표 금연일을 정하고(대개 첫 복용 후 2주 이내로 본다.  그 쯤 이라야 약효가 제대로 발현되기 시작하기 때문이다)  

D+1~D+6(총 6일간) : 150mg(1알)을 하루 1번

D+7~ D+42(36일간) : 150mg(1알)을 하루 2번으로 증량

최소 7주간 약을 투여 한 후, 7주간 금연을 잘 하면 중단, 7주동안 금연을 하지 못하면 약이 효과가 없는 것으로 보고 더 이상 복용할 필요가 없다.

문제는 두 가지.

7주간 복용하는 약물을 12주간 처방, 급여 할 수 있다라는 다소 느슨한 규정과

약을 복용함으로써 나타나는 부작용인 조울증의 발병, 우울증의 심화 및 자살충동을 충분히 설명하지 않았다는 것이다. 이는 국민건강보험공단의 보도자료나 기존 언론보도를 통해서도 확인할 수 있다.

즉, 정부가 유도하는 장기 금연을 위해서는 12주의 치료로는 불충분하고 결국 24주(6개월)의 치료가 필요하다는 뜻이며

마찬가지로  약을 복용함으로써 나타나는 부작용인 자살충동, 실제 자살행위 등을 충분히 설명하지 않았다는 것은 웰부트린과 동일한 문제다.

약 설명서를 뜯어보면 알 수 있겠지만 자살충동이 아니라, 자살행위란 말이 들어가는데서도 알 수 있듯 챔픽스를 복용한 환자가 실제로 자해 및 자살을 한 보고가 있다.

놀랍게도 그 중 한국에서 일어난 사고도 있다.

자살 사례 보고는 2007년 국내 수입 이후 아주대학교병원에서 보고되었으며, (지역약물감시센터 소식지 7호에서 확인할 수 있다. http://ts.ajoumc.or.kr/)

약물감시업무를 수행했던 의, 약사라면 누구나 알겠지만 이 일 이후 해당 약 Label에 자살충동 및 자살시도에 대한 경고문구를 삽입하게 하느라 해당 약물 감시센터가 굉장한 노력을 했었다.  바꿔 말하면 이 정도로 위험한 약 이지만 최초 출시당시 제약회사 및 보건 당국은 해당 위험성에 대한 경고를 소홀히 했다는 반증이 되기도 한다.

흡연에 대해서는 여러 논란이 있다.

명확하게 흡연과 질병간의 인과 관계가 밝혀진 소세포폐암, 버거씨병 등은 물론 여러 성인병을 일으킬 잠재적 위험또한 경고되고 있다.

우리나라 국민건강진흥법을 통해서도 금연을 권장하게끔 하고 있다. 

금연을 도와줄 수 있는 여러 방법을 소개하는 취지는 좋다. 하지만 제도에 대한 홍보에 앞서

(보도자료나 정부 멘트를 인용함에 앞서)가격 정보를 확인하지 않은 것,

부작용 정보에 대해 충분히 제공하지 않은 점 등 언론의 기능에 있어 여러모로 아쉬운 보도였다. 

마린보이 박태환(26)이 도핑 테스트에서 양성 반응을 보였다.

<사진출처 : 한국일보>

언론 보도에 따르면 도핑 양성 반응의 원인은 지난 해 7월 맞은 주사 '네비도' 때문으로 추정된다고한다.박태환 측은 해당 시술을 담당했던 의사 김 모씨를 서울 중앙지검에 고소했다. 검찰 조사 결과에 따르면 '남성호르몬 증가'를 위한 주사제 투약이라는 사실은 명확하다. 다만 "네비도 = 테스토스테론"에 대해 의사와 박태환 선수가 얼마나 잘 알고 있었냐가 쟁점이다.

수차례 주사제의 성분을 확인했다는 박태환과 테스토스테론이 도핑 적발 대상 약물인 줄 몰랐다는 의사. 뜨거운 감자, 네비도(Nebido)는 도대체 어떤 약일까?

용법은 원발성 성선기능저하증(Primary hypogonadism) 남성에게 처음에 750mg,즉 1통을 근육주사하고 그다음은 4주, 3번째 부터는 10주 마다 1번씩 투여하는 것이 원칙이다.

7/29일 투약 한 약물이 9/19일 아시안 게임 당시의 도핑 검사에서는 음성반응이 나왔다. 어떻게 이럴 수가 있나라고 의아해 하는 사람들에게 "약물은 이미 다 빠져 나가서"라는 대답이 돌아왔다. "반감기"라는 중학교 과학시간 고생대, 신생대 등의 지질시대를 추적할 때 이후 처음 들어본 단어와 함께  

맞는 말이다. 모든 약물은 영원히 몸 안에서 머무를 수 없다. 음식물이 소비되고, 배설된 후 다시 배가 고파지듯 우리가 약을 먹을 때, 또는 주사를 맞을 때 일정한 시간간격을 두고 반복적으로 투여해야 하는 이유다.

반감기(半減期)는 말 그대로 "반으로 줄어드는 데 걸리는 시간"이다.

문제가 된 네비도의 경우, ADME(흡수되어 분포되고, 대사된 후 빠져 나가기까지)  

핏 속에서 약물의 농도가 가장 높은 시간은 4일, 대사된 테스토스테론이 가장 높은 때는 일주일이고(최고 농도를 기록한 때의 시간을 Tmax라고 한다. 약물학에서는) 

90% 가량이 Urine, 즉 소변으로 배출되며, 반감기는 사람에 따라 차이는 있지만 대개 10~100분 사이라고 제조사인 바이엘은 밝히고 있다.

어쨌든 바이엘이 제공하는 제품 정보에 따르면 네비도 주사를 맞고 최대치인 100분, 즉 1시간 40분을 반감기라고 봤을 때(사실 20대 수영선수이므로, 신진대사가 활발해서 반감기는 오히려 짧은 축에 가까울 것 같지만)

투여 후 1시간 40분 경과 = 50% 잔존(375mg)

투여 후 200분(3시간 20분 경과) = 25% 잔존(187.5mg)

투여 후 300분(5시간 경과) = 12.5% 잔존(93.75mg)

투여 후 400분(6시간 40분 경과) = 6.25% 잔존(46.875mg)

투여 후 500분(8시간 20분 경과) = 3.125% 잔존(23.4375mg)

투여후 600분(10시간 경과) = 1.5625% 잔존(11.71875mg)

투여 후 700분(11시간 40분 경과) = 0.78125% 잔존(5.859375mg)

투여 후 800분(13시간 20분 경과) = 0.390625% 잔존(2.9296875mg)

투여 후 900분(15시간 경과) = 0.1953125% 잔존(1.46484375mg)

투여 후 1000분(16시간 40분 경과) = 0.0976% 잔존(0.732421875mg)

투여 후 1100분(18시간 20분 경과) = 0.0498% 잔존(0.3662109375mg)

투여 후 1200분(20시간 경과) = 0.0299% 잔존(0.18310546975mg)

투여 후 1300분(21시간 40분 경과) = 0.01495% 잔존(0.0915527349875mg)

투여 후 1400분(23시간 20분 경과) = 0.007495% 잔존(0.0457763mg)

투여 후 1500분(25시간, 1일 1시간 경과) = 0.0037475% 잔존(0.0228mg)

대충만 계산해봐도 반나절이면 투여량의 1% 이하만 남고, 하루가 지나면 0.003%만 남아 0.02mg만 남는다.

(약물동력학 책을 꺼내놓고 제대로 계산 해 보려했지만, 주어진 정보가 부족해서, 교과서에서 배웠던 공식으로는 계산이 불가능했다.)

원발성 성선기능부전의 진단기준은 체내 Testosterone의 농도가 325ng/dl 이하일 때다.

나노는 10의 9제곱분의 1이니까

325ng/dl  = 3250ng/L = 3.25micro gram/L = 0.00325mg/L 가 진단 기준이 되는 것이다.

반감기는 짧지만, 어마어마한 양이 한 번에 투여된 격이다.(그러니 투여 간격이 4주, 10주겠지만)

도핑 문제를 떠나 "네비도"에는 중요한 문제가 하나 더 있다. 바로 안전성과 관련한 부분이다.

네비도는 미국에서 Aveed REMS 프로그램의 운영을 전제로 허가를 받았다. 이 REMS 라는 부분이 심각한 정도의 폐색전을 일으킬 수 있어, 환자에 대한 관찰 프로그램을 운영하도록 한 것이다. 엄격하게 교육받은 등록된 의사만이 네비도를 처방할 수 있음은 물론, 네비도 약물 전체의 구매 및 사용량 전반에 대해서도 통제를 받는다.

한국은 어떨까? 최기형성(기형아 출산)의 가능성이 높은 다발성골수종 치료약 탈리도마이드의 위해관리 프로그램 TRMP를 제외하곤 아직 특정약물에 대한 부작용 모니터링 프로그램의 운영을 국가가 강제하고 있지는 않다. 투여 이후의 PMS에 대해서는 클로자릴의 CPMS처럼 혈액수치와 관련한 장기 부작용을 추적하는 경우도 있지만, 이 마저도 허가 사항에 반영되어있다는 것 뿐, 어겼을 때의 벌칙이나 제제는 없다. 정부가 나서서 모니터링 하지 않음은 물론이다.

만약, 미국과 같은 방식으로 환자에게 충분히 설명을 하고, 동의를 받고 사용량 모니터링과 의사 교육을 철저히 하는 조건으로 허가를 내줬더라면,

테스토스테론이 어떤 약물인지, 어떤 부작용이 있는지 잘 몰랐다는 말을 할 수 있었을까? 걸출한 운동선수의 선수 생명을 쉽게 위협할 수 있었을까?

사용상의 주의사항 항목에 도핑테스트에서 양성반응을 보일 수 있다라는 언급이 있다는 방송보도도 있었지만, 사용상의 주의사항은 글자 포인트 6으로 쓰여진 빽빽한 종이로, 현장에서는 정독하기 쉽지 않다는 것도 문제다. 도핑 주의 혹은 반도핑기구의 로고를 상품 포장 박스에 새겨 넣도록, 라벨(Drug Facts라고 한다. 미국에서는)과 설명서(Insert paper)를 별도 심사를 했더라면 어땠을까?

잘잘못을 떠나. 네비도는 이 바람을 타고 입길에 올랐고, 풍선효과처럼 네비도를 처방받길 원하는 환자가 늘어날지도 모른다.

안전성이나 주의사항의 표기에 인색한 한국의 의약품 허가제도가 아쉬운 사건이다.